一文艰深 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床审计研究课题所的 van Zeijl 近百期对肺癌的（另行）专用外科手术顺利完成了系统综述，文章刊登在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数万人死于肺癌，其发病部将仍快速增长增长，迄今为止 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年猎食部将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年猎食部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，手术仍是外科手术的典范，但无论如何改进术式，不太可能采用手术都根本无法进一步提很低猎食部将，必须借助专用外科手术伎俩。

系统凋亡外科手术和免疫系统疗法已被属实有效，研究课题者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可动手术肺癌的系统性 II/III 期的测试，以评量（另行）专用外科手术对很低风险肺癌的。

专用外科手术

专用外科手术的的测试主要集中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食部将 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，部分的测试针对很低风险 II 期病征或 IV 期病征。外科手术方式都有疗程、免疫系统外科手术、生长因子、接种、抗击 CTLA-4 特异特质、抗击 PD-1 特异特质、BRAF 和 MEK 可抑制（参照左图 1）。

左图 1 肺癌系统外科手术的发展

1． 疗程

尽管催化部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移特质肺癌的标准外科手术计划，中位猎食为 5.6～11 翌年。由于既往研究课题样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 免疫系统外科手术

免疫系统疗法是通过可抑制病征免疫系统系统、减慢免疫系统这样的话来牵制肺癌，运用前景极好。由于肺癌是免疫系统原特质强悍的肺癌之一，近百数十年该教育领域研究课题相当多， 1995 年生长因子 a（IFNa）被首肯主要用途专用外科手术，2011 年开始免疫系统检查点可抑制逐渐兴起，这些免疫系统疗法有更佳的催化部将、很短的老死猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 生长因子

IFNa 外科手术中期肺癌的视觉效果并未得到属实，FDA 首肯 IFNa 主要用途专用外科手术是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 检验（RCT），该检验显示很低浓度 IFNa 只能延至无复发猎食（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相对比较大（n = 280）且研究课题显示本品毒特质很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都未能属实 IFNa 能延至远期无转移猎食（DMFS）和 OS。

该本品存在引起争议的另一个因素就是其情况严重的毒特质主导作用情况严重降低了病征的猎食质量。愿景研究课题应共同努力比对受惠于 IFN 外科手术的亚组成年人，以能避免无获益成年人给与不必要的外科手术。迄今为止发现选择特质（IFN-a-2b）只不过能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型病征的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利完成或已完毕的很低风险肺癌专用外科手术的 III 期的测试

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b对应观察特质研究课题起始站OS, RFS, QoL, 毒特质情况下R完毕星期20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹肌肉注射

对应1年很低浓度重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 毒特质

情况下

C

完毕星期

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹肌肉注射

对应

疗效

起始站

OS, RFS, QoL, 毒特质

情况下

F

完毕星期

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母肌肉注射

对应

1 年很低浓度重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 毒特质

情况下

R

完毕星期

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母肌肉注射

对应

疗效

起始站

OS, RFS

情况下

R

完毕星期

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹肌肉注射和疗效也就是说纳武肌肉注射

对应

1 年纳武肌肉注射和疗效也就是说伊匹肌肉注射

起始站

OS, RFS

情况下

C

完毕星期

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

对应

疗效

起始站

OS, RFS, QoL, 安全特质

情况下

C

完毕星期

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

处理事件

1 年远超莫尼或曲美替尼

对应

疗效

起始站

OS, RFS, 安全特质

情况下

C

完毕星期

2018

详见

R-招聘，C-关闭，F-完毕，PEG-选择特质化，IFN-生长因子，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食外科手术

2) 接种

肺癌接种可诱导持续特质的免疫系统催化以阻止转移。肺癌细胞内表远超多种相同的系统性上皮细胞内，最理想的接种是能都有所有系统性上皮细胞内均需上皮细胞内递呈细胞内（APC）比对并诱导充分的免疫系统这样的话。以前上皮细胞内异质特质和诱导的免疫系统可抑制相对较弱，此时接种或许更好地发挥主导作用。

利用自线粒体显现出的接种是典型的个体化外科手术，但化学合成这些接种耗时更长，这给同种则有接种的运用留下了维度。既往的测试显示迄今为止的同种则有接种的更差，有些甚至或许有害，而complex接种前景极好，2014 年 Wilgenhof 等利用complex轴突锥形细胞内（DC）外科手术 III/IV 期术后病征，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病征老死猎食且有约 50% 的病征活。

3) 抗击 CTLA-4 特异特质

细胞内毒特质 T 细胞内系统性上皮细胞内 4（CTLA-4）是免疫系统检查点酶可抑制，CTLA-4 联结 APC 能可抑制 T 细胞内功能，进而削弱病征自身的免疫系统催化。伊匹肌肉注射可以阻碍 CTLA-4 主导作用，促进 T 细胞内激活和凋亡。临床医师并不需要警惕伊匹肌肉注射的征锥形，最常见于的妨碍催化都有消化妨碍、大肠、内分泌系统副催化（如垂体机能减退、甲锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度失眠。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均显示伊匹肌肉注射突出提很低 III-IV 期病征中位 OS，28.5% 的病征疾病得到了控制。因此东欧药品管理处（EMA）于 2011 年首肯伊匹肌肉注射主要用途 III 和 IV 期不可动手术肺癌病征的外科手术。迄今为止有数项的测试仍在顺利完成，以研究课题相同浓度伊匹肌肉注射针对相同分阶段病征的。

4) 抗击 PD-1 特异特质

程序特质死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内表面的 T 细胞内共可抑制酶。正常组织中 PD-1 与其羰基 PD-L1 联结后只能可抑制过份的免疫系统这样的话，维持免疫系统耐受。肺癌细胞内表远超 PD-L1 只能可抑制 T 细胞内激活和凋亡，抗击 PD-1 特异特质只能阻碍这一主导作用。

相对来说伊匹肌肉注射，抗击 PD-1 特异特质的征锥形较少发生但毒特质相当，主要的征锥形都有消化妨碍、大肠、糖尿病甚至风湿热、内分泌疾病、感染性、肾功能减退以及红肿、瘙痒症等皮肤毒特质催化。

2015 年 EMA 首肯抗击 PD-1 特异特质纳武肌肉注射和帕母肌肉注射主要用途外科手术不可动手术的 IIIc 和 IV 期肺癌，旋即 FDA 首肯倡议运用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射外科手术中期肺癌。研究课题属实纳武肌肉注射突出提很低 BRAF 野生型病征的 OS 和 PFS，随后教育领域专家开展了数项系统性的测试比起抗击 PD-1 特异特质与抗击 CTLA-4 特异特质或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 特异特质主要用途可动手术中期肺癌病征的，迄今为止检验仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 可抑制

约 50% 的肺癌病征存在 BRAF 基因型，基因型与日照有关。可抑制的苏氨酸激酶 BRAF 通过可抑制丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）移动式在细胞内凋亡中发挥重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的酪氨酸激酶。

研究课题显示 BRAF 可抑制威罗菲尼和远超莫尼只能肇因 III-IV 期 BRAF 基因型的病征显现出浓烈的这样的话，但 6～8 翌年后病征会出现致病和疾病进展，这种致病部分是由于 BRAF 再可抑制或 MEK 基因型（参照左图 2）。

倡议运用 BRAF 可抑制和 MEK 可抑制只能延至 PFS 和 OS，增很低催化部将。常见于的本品副催化都有关节痛、失眠、脱发、恶心和消化妨碍，BRAF 可抑制还能肇因肤损害，如红肿、光敏、过份复合，甚至皮肤。

左图 2 BRAF 可抑制发生致病的原理

另行专用外科手术

另行专用外科手术不仅能改善实体的预后，还能提很低手术动手术部将和连续特质控制部将，其只能通过天气预报催化和术后组织学顺利完成评量，对另行专用外科手术不这样的话的病征可以改用更最合适的处理事件。很低风险肺癌的另行专用外科手术还处在以前阶段特质，以免疫系统外科手术集中于，都有生长因子、抗击 CTLA-4 特异特质、抗击 PD-1 特异特质、BRAF 和 MEK 可抑制、T-VEC，系统性的测试仍在顺利完成中。

（T-VEC 是一种溶瘤流感病毒，2016 年被首肯主要用途外科手术中期肺癌。T-VEC 只能在细胞内中解码并抑制这些细胞内显现出粒细胞内-上皮细胞内为中心抑制特异特质（GM-CSF），当这些细胞内乙烯时 GM-CSF 被囚禁。）

小结

（另行）专用外科手术在中期肺癌的极好引起了相当多的追捧，大家都在翘首期望 III 期的测试的验证结果，鉴于始自检验观察到的妨碍事件情况受阻病征生活质量，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要肯定猎食质量的评量。

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编辑： 汪宇慧